Vejledning om biosimilars containing monoclonal antibodies sendt i høring
EMA offentliggør udkast til vejledning om biosimilars indeholdende monoklone antistoffer (guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies). Fokus er at dokumentere tilsvarende effekt og sikkerhed sammenlignet med referenceproduktet.
Af Advokat Michael Pitzner-Bruun og advokatfuldmægtig Julie Hoffmeyer
EMA sendte i november 2010 det længe ventede udkast til vejledning om biosimilars containing monoclonal antibodies (biosimilars mAb vejledningen) i høring. Vejledningen opstiller kravene til de kliniske og ikke-kliniske studier, der skal udføres på produkter indeholdende mAb og som anfører, at de er biosimilære i forhold til allerede markedsførte produkter.
Biosimilars er ikke traditionelle generika, som vi kender det fra (kemiske) lægemidler. Biosimilars er lægemidler, som er sammenlignelige med det originale biologiske lægemiddel.
Den nye vejledning dækker både de kliniske og ikke-kliniske krav. I henseende til den ikke-kliniske udvikling anbefales en risiko-baseret, individuel tilgang. Sammenlignende in vitro farmakodynamiske studier skal udføres for at vurdere forskellene i biologisk aktivitet mellem det biosimilære produkt og reference-produktet og for at bestemme i hvilket omfang, eller om det er nødvendigt, at in vivo studier skal gennemføres. Hvis disse sammenlignende studier findes tilfredsstillende, og der ikke konstateres nogen risikofaktorer, er et in vivo dyreforsøg ikke nødvendigt. Selv hvis in vivo studier findes at være nødvendige, anbefales det ikke at foretage store sammenlignende, toksikologiske studier.
Farmakokinetiske kliniske studier anses i vejledningen for at være en integreret del af udviklingen ved biosimilære mAb og foretages primært for at kunne vise sammenlignelighed med reference-produktet. Populationen i sådanne studier skal være tilstrækkeligt påvirkelig og homogen, og fokus er at demonstrere sammenlignelig effekt og sikkerhed ved brug af det biosimilære lægemiddel. Størrelsen af populationen kan derved reduceres, hvilket forenkler variabilitet og fortolkning af studiet.
Derudover, hvis der gives fornøden dokumentation, vil det også kunne være tilstrækkeligt at udføre enkeltdosisstudier.
Ansøgere er heller ikke generelt forpligtet til at undersøge den farmakokinetiske profil i alle kliniske indikationer, hvor bestemte terapeutiske områder er involveret. Kliniske studier af effektivitet, hvilket normalt også vil involvere studier af sikkerhed, skal gennemføres, hvis farmakodynamiske studier ikke kan gennemføres med henblik på at vise sammenlignelighed på en klinisk, relevant måde. Sådanne studier skal også gennemføres ved anvendelse af den til formålet mindst omfattende/indgribende kliniske model. Fokus er at dokumentere tilsvarende effekt og sikkerhed sammenlignet med referenceproduktet og ikke som sådan den gavnlige virkning for den enkelte patient, da dette allerede er dokumenteret med det godkendte referenceprodukt (biologisk lægemiddel).
Udkastet til mAb-vejledningen nævner også, at hvis det kan begrundes, er det muligt at ekstrapolere data på sikkerhed og effektivitet til andre indikationer for reference-mAb. Dette vil dog være vanskeligt ved indikationer, der er meget forskellige fra hinanden.
European Generic Medicines Association har udtalt at:
"The proposed guideline appears to strike the right balance between high level data requirements and the need for the development of biosimilar medicines, and is based on the broad expertise gained over more than 10 years from reviews of many originator mAb products as well as from biosimilar medcines' application in general."
Der har også været debat om, at kravet om yderligere kliniske forsøg vil begrænse den generiske konkurrence til ganske få selskaber eller meget velkonsoliderede selskaber. Endelig har der også været diskussioner om, hvorvidt mAb produkter er så komplekse, at det ikke giver mening at lave sammenlignende test, hvorfor udkastet til vejledningen ikke er tilstrækkeligt stramt.
Fristen for at komme med bemærkninger til udkastet er 31. maj 2011.
Orphan drug-klassificering kan ikke opnås efter, markedsføringstilladelse er udstedt
- Sag T-264/07 CSL Behring mod Kommissionen og EMA.
Retten i Første Instans har bekræftet, at det ikke er muligt at ansøge om orphan drug klassificering for et lægemiddel, når der er opnået markedsføringstilladelse for produktet. Rettens afgørelse er interessant, fordi det er den første dom fra EU-domstolene, der behandler spørgsmålet orphan drugs.
Af advokat Michael Pitzner-Bruun og advokatfuldmægtig Julie Hoffmeyer
Retten afviste argumentet om, at forordning 141/2000's artikel 5(1) var EU-retsstridig. Artiklen bestemmer: "For at et lægemiddel kan udpeges som et lægemiddel til sjældne sygdomme, skal sponsor forelægge agenturet en ansøgning på ethvert stadium i udviklingen af lægemidlet, inden der anmodes om markedsføringstilladelse".
Idet Retten fandt, at artikel 5(1) forhindrer en indehaver af en markedsføringstilladelse i at få et produkt klassificeret som orphan drug, kan det blive umuligt for markedsføringstilladelsesindehaveren at bruge den gensidige anerkendelsesprocedure for at udvide en eksisterende, national markedsføringstilladelse til andre jurisdiktioner. Dette kunne ske, hvis en konkurrent opnår orphan-klassifikation og eksklusivitet for et tilsvarende produkt. Retten fandt imidlertid, at denne begrænsning ikke er uproportional set i forhold offentlighedens interesse.
Der kan ansøges på ethvert stadium?
Retten finder, at der er en objektiv forskel på en virksomhed, som allerede har en markedsføringstilladelse og en virksomhed, som stadig er i færd med at udvikle et produkt, idet virksomheden med markedsføringstilladelse allerede har haft held til at udvikle og markedsføre et produkt uden yderligere, økonomiske incitamenter.
Anmodning om orphan drug-designation kan derfor indgives på ethvert stadium i udviklingen af lægemidlet, blot det sker inden, der anmodes om markedsføringstilladelse. Retten understreger her, at hensynet bag forordningen er at give virksomhederne incitamenter til forskning, udvikling og markedsføring af medicinske produkter med nye indikationer.
Det fremhæves endvidere af Retten, at den grundlæggende betingelse for, at et lægemiddel udpeges som et lægemiddel til sjældne sygdomme (orphan drug designation) er, at det skal kunne bevises, at der ikke findes nogen tilfredsstillende metode til diagnosticering, forebyggelse eller behandling af den omhandlede sygdom, eller såfremt en sådan metode findes, at ansøgningslægemidlet vil være til væsentlig gavn for personer med denne lidelse. Retten fremhæver i den forbindelse, at der skal være “proof of significant benefit”, når man sammenligner med allerede godkendte lægemidler.
Dommen bekræfter således formålet med orphan drug-forordningen, nemlig at prioritere og give incitamenter til udviklingen af nye lægemidler eller nye indikationer, og ikke at give yderligere beskyttelse til indehavere af markedsføringstilladelser for eksisterende, terapeutiske indikationer.
Pharma Package Update
Den 31. december 2010 offentliggjorde Kommissionen den nyligt vedtagne lovgivning om pharmacovigilance (lægemiddelovervågning). Forordning 1235/2010 og direktiv 2010/84 udgør nu en vedtagen del af "pakken", som blev fremsat i december 2008.
Forordning 1235/2010 ændrer - i relation til pharmacovigilance - forordning 726/2004 om det europæiske lægemiddelagentur og forordning 1394/2007 om lægemidler til avanceret terapi. Forordningen vil være anvendelig i medlemslandene fra 2. juli 2012.
Direktiv 2010/84 ændrer - i relation til pharmacovigilance - direktiv 2001/83, som indeholder det europæiske kodeks for humanmedicinske lægemidler. Direktivet skal være fuldt implementeret i medlemslandene senest 21. juli 2012.
Det gennemgående fokus i de nye regler er styrkelse af sikkerhed, gennemsigtighed og kommunikation i relation til medicin, herunder:
- afklarede roller og forpligtelser imellem myndigheder og øvrige aktører
- introduktion af Pharmacovigilance Risk Assessment Advisory Committee
- ændringer i relation til de periodiske sikkerhedsindberetningsrapporter (PSUR)
- ændret definition for adverse drug reactions (ADR) og forenkling af indberetninger heraf
- oprettelse af en webportal for European medicines safety.
Den del af Pharma Package, der vedrører forfalskede lægemidler (ændring af direktiv 2001/83) har den 16. februar 2011 været til 1. behandling i Europa-Parlamentet. Kommissionens oprindelige forslag er ændret og udvidet på en række punkter, bl.a. vedrørende regler for internetapoteker og markedsføringsindehaverens forpligtelser i forhold til at sikre distributionskæden mod indtrængen af forfalskede lægemidler helt fra API niveau.
Forfalskede lægemidler: Styrkelse af kontrolindsatsen i forhold til ulovlige lægemidler mv.
Skærpet kontrol med forfalskede lægemidler er essensen i et nyt lovforslag, der blev behandlet i Folketinget den 3. februar 2011.
Indenrigs- og sundhedsminister Bertel Haarder foreslår bl.a. udvidede beføjelser til Lægemiddelstyrelsen, der hurtigt og effektivt skal kunne beslaglægge og konfiskere ulovlige lægemidler og mere kontrol med internetforhandlere.
Indenrigs- og sundhedsminister Bertel Haarder udtaler i en pressemeddelelse 3. februar 2011:
"Det er i dag svært for den enkelte forbruger at gennemskue, om et lægemiddel, der udbydes via internettet, er ulovligt og hvilke sundhedsrisici, der er forbundet med lægemidlet. Det er derfor vigtigt, at vi dels prøver at gøre det mere overskueligt for forbrugerne, men også at vi gør, hvad vi kan for at forhindre, at der handles med ulovlige lægemidler. Det handler i sidste ende om tryghed og om at sikre den enkeltes sundhed og helbred".
Initiativet indebærer også, at adgangen til hjemmesider, som står for ulovlig forhandling af medicin, skal kunne blokeres, hvis en retskendelse foreligger.
Formålet med lovforslaget er at beskytte de forbrugere, som gerne vil handle på internettet, og som derfor skal sikres mod ulovlige og forfalskede lægemidler.
Lovforslaget imødegår derudover industriens ønske om at kunne bidrage til bestræbelserne på at afdække forekomsten af forfalskede lægemidler. Indehaver af en markedsføringstilladelse til et lægemiddel får i begrænset omfang, hvis lovforslaget vedtages, adgang til at indføre, udføre og oplagre eksemplarer af eventuelt forfalskede lægemidler. På den vis kan den enkelte virksomhed undersøge, om der er tale om forfalskede udgaver af deres eget lægemiddel.